Adam (Tom Hiddleston) is een muzikant die na jaren zijn geliefde Eve (Tilda Swinton) weer ontmoet, nadat hij depressief en moe geworden is van de richting die de menselijke samenleving op gaat. Hun liefde wordt echter onderbroken en op de proef gesteld door haar wilde en oncontroleerbare zus Ava (Mia Wasikowska).

Deze 11-vignettenfilm richt zich op de menselijke interacties die plaatsvinden tijdens het alledaagse genot van koffie en sigaretten. Met bekende acteurs en andere artiesten als zichzelf of een versie daarvan, belicht de film de nuances en subtiele vijandigheden die deel kunnen uitmaken van schijnbaar normale gesprekken. Bill Murray wacht op de Wu-Tang Clan, Iggy Pop en Tom Waits werken elkaar op de zenuwen en Jack en Meg White van de White Stripes discussiëren over Nikola Tesla.

Behalve door Parijs, New York, Los Angeles en Helsinki laat Jarmusch de taxi ook door Rome rijden. Aan het stuur zit spraakwaterval Roberto Benigni, de Italiaanse komiek. Op de achterbank een pastoor met een onduidelijke bestemming die de heftig gesticulerende Benigni vooral angst inboezemt. Terwijl nachtelijk Rome voorbijtrekt, windt Benigni zich blasfemisch op en zoekt de pastoor naar zijn pillen – voor het zwakke hart. Ook met Armin Mueller-Stahl, Gena Rowlands en Béatrice Dalle.